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张金林教授团队发现了一种靶向HPPD的双异噁唑酰胺类除草活性化合物
发布时间:2023/03/31 17:16:02   来源:3044永利集团   

2023年03月28日学院张金林教授团队在农林科学一区Top期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry (IF=5.895)上在线发表了题为 “Discovery of Bis-5-cyclopropylisoxazole-4-carboxamides as Novel Potential 4Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase Inhibitors” 的学术论文。研究基于新型除草剂靶标对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD),采用多靶点农药设计策略,设计合成了一系列具有不同“linker”的双异噁唑酰胺类化合物。其中,化合物b9b10在温室条件下,施药量为90 g (ai)/ha时,对马唐和反枝苋的抑制率分别达到90%和85%,优于商品化除草剂异噁唑草酮,作用机制研究表明b9b10与HPPD的活性位点亲和力更强,与靶点活性口袋Co离子形成强配位作用。公司农药学博士杨冬臣和理学院教授级高级实验师王彦恩为该论文的共同第一作者,公司张金林教授为通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金(31871981,32001927和32272573)、河北省博士后科研项目择优资助(重点,B2019005008)、河北省博士研究生创新资助项目(CXZZBS2022048)等项目资助。

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对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD;EC 1.13.11.27)是重要的新型除草剂靶标。迄今为止,商业化的HPPD除草剂主要有四类,包括三酮、吡唑、异噁唑和二酮腈(DKN),有趣的是杂草商品的HPPD类抑制剂抗性发展缓慢很少出现耐药性,因此,该类除草剂广泛应用于抗性杂草治理本研究基于HPPD结构特点,采用多靶点农药设计策略,增加抑制剂与酶之间的结合作用位点数量可能是设计新的HPPD抑制剂除草剂的有效策略,基于该策略不同的连接体将两种相同的5-环丙基异噁唑-4-甲酰胺偶联,设计合成双-5-环丙基异噁唑-4-甲酰胺类化合物,并用MS、NMR和HRMS对其结构进行了表征。生物测定结果表明,小杯法试验结果显示,与异噁唑草酮相比,化合物b9b10在10-100 mg/L时对马唐和反枝苋表现更好的抑制活性;温室试验结果显示,在施药量90g(ai)/ha时,化合物b9和b10对马唐和反枝苋的抑制活性分别为90%和85%。

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Figure 1. Molecular design of target compounds.

为探索其作用机制,研究采用高分辨率的HPPD晶体结构(PDB ID 7X5Y分辨率 1.5 Å)作为研究载体与目标化合物进行分子对接分析相互作用模式。与异噁唑草酮类似,这些化合物可能在体内倾向于二酮腈形式,因此采用异噁唑草酮作为参考。对接结果显示与异噁唑草酮相同化合物b9b10AtHPPD的活性位点匹配良好,并与活性中心Co螯合形成稳定的双齿配位作用它们中的每一个都与一个水分子和三个保守残基(His 226、His 308和Glu 394)形成八面体复合物,其结果与异噁唑草酮表现抑制,说明HPPD可能是化合物b9和b10的潜在靶标。同时研究进行了500 ps分子动力学模拟研究化合物与AtHPPD结合的动态稳定性,结果显示化合物b9和b10均能AtHPPD活性位点稳定结合。动力学分析结果显示Co螯合到异噁唑草酮的两个羰基氧原子的距离分别为2.13±0.02和2.08±0.03Å,而化合物b9和b10的相应距离分别为1.93±0.02 Å、1.71±0.02Å和1.70±0.02 Å、2.08±0.02Å。因此,与异噁唑草酮相比,化合物b9b10可以更紧密地与HPPD的活性位点结合,并与Co离子形成更强的配位。

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Figure 3. Simulated binding modes of the DKN forms of (A) compound b9, (B) compound b10, and (C) IFT acting on AtHPPD. The key residues in the active site are shown in blue sticks, and CoII is shown as a purple sphere. The structures of compounds are shown as yellow sticks.

张金林教授团队自2012年开始从事新农药创制相关研究工作,在国家自然科学基金项目(31171877、31871981、32272573)资助下,取得了一系列创新性研究成果。尤其在农药环境毒理与科使用创新团队成立后,绿色农药靶标分子设计与合成方向迅速发展近三年Journal of Agricultural and Food ChemistryOrganic LettersScience Of The Total Environment期刊上发表高水平学术论文10余。本研究基于多靶点药物设计策略,设计合成出化合物b9b10具有良好的除草活性,可以作为靶向HPPD酶的潜在先导化合物,为HPPD酶的新型除草剂的合理设计和抗性杂草治理提供了重要指导。

原文链接:https://doi.org/10.1021/acs.jafc.2c08912

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